Нядаўна ў Брытанскім часопісе клінічнай фармакалогіі (CERSI PGx) былі апублікаваныя першыя клінічныя рэкамендацыі, распрацаваныя Цэнтрам перадавога вопыту ў галіне рэгулятарнай навукі і інавацый у фармакагеноміцы Вялікабрытаніі (CERSI PGx), пад назвай «Тэставанне генатыпу CYP2C19 для клапідагрэлю: рэкамендацыі, распрацаваныя Цэнтрам перадавога вопыту ў галіне рэгулятарнай навукі і інавацый у фармакагеноміцы Вялікабрытаніі (CERSI PGx)». Гэты важны дакумент прысвечаны клінічнай каштоўнасці генатыпавання CYP2C19 у кіраванні тэрапіяй клапідагрэлем.
Пра CERSI PGx
CERSI PGx — адзін з сямі цэнтраў рэгулявання навукі і інавацый, якія фінансуюцца ўрадам Вялікабрытаніі і былі запушчаны ў студзені 2025 года. Цэнтр узначальвае Ліверпульскі ўніверсітэт, а сумесна фінансуецца Innovate UK, Саветам па медыцынскіх даследаваннях (MRC), Агенцтвам па рэгуляванні лекавых сродкаў і вырабаў медыцынскага прызначэння (MHRA) і Упраўленнем па навуках аб жыцці (OLS). Мэта цэнтра — паскорыць бяспечную і эфектыўную інтэграцыю фармакагеномікі (PGx) у Нацыянальную службу аховы здароўя (NHS) шляхам ліквідацыі ключавых перашкод на шляху да ўкаранення. Гэта кіраўніцтва з'яўляецца першым клінічным кіраўніцтвам, выдадзеным з моманту стварэння CERSI PGx.
Чаму CYP2C19 важны для клапідагрэлю
CYP2C19 з'яўляецца ключавым членам сямейства ферментаў цытахрому P450, які адказвае за метабалічную актывацыю або інактывацыю многіх лекаў. Генетычныя палімарфізмы ў CYP2C19 прыводзяць да значных міжіндывідуальных адрозненняў у метабалізме лекаў, што ўплывае на эфектыўнасць і бяспеку.
Клапідагрэль — шырока выкарыстоўваны антытромбацытарны прэпарат для прафілактыкі трамбацытных падзей пры ішэмічнай хваробы сэрца, ішэмічным інсульце, захворваннях перыферычных артэрый і фібрыляцыі перадсэрдзяў. Як пролекарства, клапідагрэль патрабуе метабалічнай актывацыі з дапамогай CYP2C19. У рэкамендацыях людзі класіфікуюцца на звышхуткіх, хуткіх, нармальных, прамежкавых і павольных метабалізатараў на аснове генатыпу CYP2C19. Носьбіты алеляў са стратай функцыі (напрыклад, CYP2C192 і *3*) — прамежкавыя і павольныя метабалізатары — не могуць эфектыўна актываваць клапідагрэль, што прыводзіць да недастатковага інгібіравання трамбацытаў і павышанай рызыкі рэцыдыву трамбозу.
Частата алеля CYP2C192 складае прыблізна 15% у еўрапейцаў, 30% у паўднёвых азіятаў і да 60% у карэннага насельніцтва Акіяніі.
Ключавая рэкамендацыя: універсальнае тэставанне на CYP2C19 для клапідагрэлю
У рэкамендацыях гаворыцца, што незалежна ад паказанняў усе пацыенты, для якіх разглядаецца магчымасць прызначэння клопідагрэлю, павінны прайсціCYP2C19генатыпаванне.Зыходзячы з вынікаў, антытромбацытарную тэрапію варта аптымізаваць:
-Павольныя метабалізатарыварта пазбягаць клопідагрэлю і пераважна выкарыстоўваць альтэрнатыўныя прэпараты, якія не залежаць ад метабалізму CYP2C19, такія як цікагрэлор або празугрэль.
-Прамежкавыя метабалізатарыварта таксама разгледзець альтэрнатыўныя прэпараты або скарэктаваць схемы лячэння, а не проста павялічваць дозу клопідагрэлю.
У Вялікабрытаніі клапідагрэль дазволены для другаснай прафілактыкі атэратрамбатычных падзей, для лячэння транзіторных ішэмічных атак (ТІА) сярэдняй і высокай рызыкі або лёгкага ішэмічнага інсульту, а таксама для прафілактыкі атэратрамбатычных і трамбаэмбалічных падзей пры фібрыляцыі перадсэрдзяў.
Акрамя клапідагрэлю: іншыя прэпараты, дзе генатыпаванне CYP2C19 мае вырашальнае значэнне
Значэнне генатыпавання CYP2C19 выходзіць далёка за рамкі клапідагрэлю. Як асноўны фермент, які метабалізуе лекі, CYP2C19 таксама адыгрывае важную ролю ў метабалізме варыканазолу, некаторых антыдэпрэсантаў і інгібітараў пратоннай помпы (ІПП). Шматлікія міжнародныя і нацыянальныя рэкамендацыі рэкамендуюць індывідуалізацыю гэтых прэпаратаў з улікам генатыпу.
1. Антыдэпрэсанты (СИОЗС)
Селектыўныя інгібітары зваротнага захопу сератаніну (СІЗЗС), такія як сертралін, цыталапрам і эсцыталапрам, з'яўляюцца прэпаратамі першай лініі пры дэпрэсіі і ў асноўным метаболізуюцца CYP2C19. Актыўнасць фермента CYP2C19 непасрэдна вызначае канцэнтрацыю гэтых прэпаратаў у плазме крыві. У людзей з павольным метабалізмам кліранс прэпарата зніжаецца на 30–60%, што прадвызначае іх узнікненне пабочных эфектаў, такіх як падаўжэнне інтэрвалу QT і седатыўны эфект. У людзей з ультрахуткім метабалізмам часта назіраюцца субтэрапеўтычныя канцэнтрацыі ў плазме, што прыводзіць да запаволенага адказу на лячэнне і павышанай рызыкі спынення прыёму прэпарата.
У рэкамендацыях Кансорцыума па ўкараненні клінічнай фармакагенетыкі (CPIC) 2023 года гаворыцца, што ў пацыентаў з павольным метабалізмам, якія прымаюць цыталапрам або эсцыталапрам, падвышаны рызыка падаўжэння інтэрвалу QT, і рэкамендуецца зніжэнне дозы на 50%. У рэкамендацыях Галандскай рабочай групы па фармакагенетыцы (DPWG) 2021 года рэкамендуецца, каб пацыенты з павольным метабалізмам атрымлівалі максімальную дозу эсцыталапраму, зніжаную на 50%, а пацыенты з ультрахуткім метабалізмам павінны цалкам пазбягаць прыёму эсцыталапраму. Што тычыцца сертраліну, DPWG рэкамендуе сутачную дозу, якая не перавышае 75 мг, для пацыентаў з павольным метабалізмам.
Важна адзначыць, што нядаўна апублікаваны Кітайскі экспертны кансенсус па фармакагеномным тэсціраванні ў псіхіятрыі (2025 г.), распрацаваны Групай па супрацоўніцтве ў галіне дакладнай медыцыны Кітайскага таварыства псіхіятрыі, утрымлівае рэкамендацыі па генатыпаванні CYP2C19. У заяве аб кансенсусе адзначаецца, што рэкамендацыі па карэкціроўцы дозы з міжнародных рэкамендацый, такіх як CPIC і DPWG, для ферментаў, якія метабалізуюць лекі (у тым ліку CYP2C19), могуць быць выкарыстаны для кітайскага насельніцтва. Такім чынам, генатыпаванне CYP2C19 перад пачаткам тэрапіі СИОЗС (напрыклад, эсцыталапрамам) дазваляе аптымізаваць дозу або перайсці на альтэрнатыўныя прэпараты, якія не метабалізуюцца CYP2C19, тым самым дасягаючы дакладнага лячэння, паляпшаючы паказчыкі рэакцыі і зніжаючы пабочныя эфекты.
2. Інгібітары пратоннай помпы (ІПП)
Інгібітары пратоннай помпы, у тым ліку амепразол, лансапразол і пантопразол, шырока выкарыстоўваюцца пры захворваннях, звязаных з кіслотнасцю, такіх як гастраэзафагеальная рэфлюксная хвароба і язвы страўніка. Іх метабалізм таксама моцна залежыць ад CYP2C19. Пацыенты з рознымі генатыпамі CYP2C19 дэманструюць значную зменлівасць у рэакцыі на інгібітары пратоннай помпы. Носьбіты алеляў страты функцыі (*2, *3) маюць значна павышаную канцэнтрацыю прэпарата, што можа ўзмацніць падаўленне кіслотнасці, але таксама павялічвае рызыку пабочных эфектаў. Наадварот, у людзей з нармальным метабалізмам канцэнтрацыя прэпарата ў плазме адносна ніжэйшая, і яны могуць адчуваць слабейшае падаўленне кіслотнасці, хоць міжіндывідуальныя адрозненні застаюцца істотнымі.
У рэкамендацыях CPIC 2020 года для інгібітараў пратоннай помпы (ІПП) рэкамендуецца, каб пацыенты з ультрахуткімі метабалізатарамі, якія прымаюць амепразол або падобныя прэпараты, метабалізавалі прэпарат занадта хутка, што прыводзіць да недастатковай канцэнтрацыі ў плазме і дрэннага падаўлення кіслотнасці. У гэтых пацыентаў варта павялічыць дозу і кантраляваць тэрапеўтычны адказ. У пацыентаў з павольным метабалізатарам клірэнс прэпарата павольны, і канцэнтрацыя ў плазме можа быць павышана; хоць эфектыўнасць можа быць лепшай, патэнцыял таксічнасці прэпарата павялічваецца. Зніжэнне дозы і маніторынг рэакцыі з'яўляюцца разумнымі меркаваннямі. Такім чынам, для пацыентаў, якія пачынаюць тэрапію ІПП, або для тых, хто адчувае слабую рэакцыю ці пабочныя эфекты, рэкамендуецца генатыпаванне CYP2C19 для індывідуальнага падбору дазоўкі, аптымізацыі эфектыўнасці і мінімізацыі пабочных эфектаў.
3. Варыканазол
Варыканазол — гэта супрацьгрыбковы прэпарат шырокага спектру дзеяння, які выкарыстоўваецца для лячэння сур'ёзных грыбковых інфекцый, такіх як інвазіўны аспергілёз. Ён мае вузкае тэрапеўтычнае акно: празмерна высокія канцэнтрацыі ў плазме павялічваюць рызыку гепататаксічнасці і парушэнняў зроку, а нізкія канцэнтрацыі прыводзяць да няўдачы лячэння. Метабалізм варыканазолу ў асноўным апасродкаваны CYP2C19, і генетычныя палімарфізмы аказваюць істотны ўплыў на яго канцэнтрацыю ў плазме.
У 2016 годзе CPIC апублікаваў спецыяльныя рэкамендацыі па CYP2C19 і варыканазоле. У іх гаворыцца, што ў пацыентаў з ультрахуткім метабалізмам мінімальныя канцэнтрацыі варыканазолу зніжаюцца, і яны часта не дасягаюць мэтавых тэрапеўтычных узроўняў. У пацыентаў з павольным метабалізмам мінімальныя канцэнтрацыі павышаюцца, і рызыка пабочных рэакцый значна павялічваецца. У рэкамендацыях CPIC прадстаўлены канкрэтныя рэкамендацыі па дазоўцы ў залежнасці ад генатыпу. Напрыклад, дарослыя пацыенты з ультрахуткім метабалізмам павінны атрымліваць альтэрнатыўныя прэпараты першай лініі, якія не залежаць ад метабалізму CYP2C19, такія як ізавуканазол, ліпасомны амфатэрыцын B або позаканазол. Такім чынам, генатыпаванне CYP2C19 перад тэрапіяй варыканазолам дазваляе індывідуалізаваць дазоўку і зніжае частату пабочных эфектаў, звязаных з прэпаратам.
Клінічнае значэнне: павышэнне надзейнасці лекаў
У нядаўна апублікаваных рэкамендацыях генатыпаванне CYP2C19 зноў ставіць яго на пярэдні план у дакладнай медыцыне. Аднак важна прызнаць, што клінічнае прымяненне генатыпавання CYP2C19 выходзіць далёка за рамкі клапідагрэлю — ад варыканазолу (супрацьгрыбковага прэпарата) і СИОЗС (антыдэпрэсантаў) да інгібітараў пратоннай помпы для падаўлення кіслотнасці. Генатып CYP2C19 выступае ў якасці «компаса» для лекавай тэрапіі.
Па меры таго, як дакладная медыцына атрымлівае ўсё большае прызнанне, усё большая колькасць аўтарытэтных рэкамендацый уключае генатыпаванне CYP2C19 у руцінныя працоўныя працэсы лячэння. Веданне ўласнага генатыпу CYP2C19 дапамагае пацыентам зразумець свой індывідуальны профіль рэакцыі на лекі і дазваляе сумесна з лекарам прымаць рашэнні для распрацоўкі больш падыходнага плана лячэння. Для клініцыстаў інтэграцыя вынікаў аб'ектыўных генетычных тэстаў у рашэнні аб прызначэнні лекаў з'яўляецца магутным сродкам паляпшэння якасці лячэння і забеспячэння бяспекі пацыентаў.
Макра- і мікратэсты'sРаствор для генатыпавання CYP2C19
Macro & Micro Test прапануе набор для генатыпавання CYP2C19, заснаваны на палепшанай сістэме ампліфікацыйнай рэфрактарнай мутацыі (ARMS) у спалучэнні з зондамі Taqman, які мае наступныя характарыстыкі:
-Поўнае ахопленне алеляў– выяўляеCYP2C192, *3 і *17без прапуску ключавых варыянтаў.
-Надзейны кантроль якасці– уключае адмоўныя/станоўчыя кантролі, унутраны кантроль і фермент UDG для чатырохузроўневага кантролю якасці, каб забяспечыць дакладныя вынікі.
-Аўтаматызаваная здабыча– сумяшчальны з цалкам аўтаматызаваным экстрактарам нуклеінавых кіслот Macro & Micro-Test, што павышае эфектыўнасць працоўнага працэсу.
-Шырокая сумяшчальнасць– працуе з асноўнымі прыборамі для ПЦР у рэжыме рэальнага часу, даступнымі на рынку, у тым ліку з ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Аўтаматызаваная інтэрпрэтацыя вынікаў– спецыялізаванае праграмнае забеспячэнне для аналізу (на ABI 7500, SLAN 96P і г.д.) дазваляе аўтаматычна інтэрпрэтаваць вынікі, павышаючы эфектыўнасць.
-Аўтаматызацыя, гатовая да POCT– Цалкам аўтаматызаваны аналізатар ампліфікацыі нуклеінавых кіслот HWTS AIO800 дазваляе працаваць па прынцыпе «ўзор увайшоў, вынік выйшаў».
З пастаянным развіццём фармакагеномікі чакаецца, што генатыпаванне CYP2C19 прынясе карысць усё большай колькасці пацыентаў, пераводзячы дакладную медыцыну ад канцэпцыі да руціннай клінічнай практыкі. Нядаўна апублікаванае кіраўніцтва CERSI PGx падкрэслівае важную ролю тэставання CYP2C19 не толькі для клапідагрэлю, але і для расце спісу лекаў, уключаючы антыдэпрэсанты, інгібітары пратоннай помпы і варыканазол. Для садзейнічання шырокаму ўкараненню прызначэнняў пад кантролем генатыпу неабходныя надзейныя і зручныя рашэнні для тэставання. Партфель фармакагеномнага тэставання Macro & Micro-Test, які ўключае поўнае пакрыццё алеляў, надзейны кантроль якасці і платформы, гатовыя да аўтаматызацыі, накіраваны на падтрымку медыцынскіх работнікаў ва ўкараненні дакладнай медыцыны і, у канчатковым выніку, на абарону здароўя пацыентаў.
Звязаныя тавары:
Спасылкі:
1. Ліма Дж. Дж., Томас К. Д., Барбарына Дж. і інш. Кіраўніцтва Кансорцыума па ўкараненні клінічнай фармакагенетыкі (CPIC) па дазаванні CYP2C19 і інгібітараў пратоннай помпы. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Лі К.Р., Лузум Дж.А., Сангкуль К. і інш. Кіраўніцтва Кансорцыума па ўкараненні клінічнай фармакагенетыкі для генатыпу CYP2C19 і тэрапіі клопідагрэлем: абнаўленне 2022 г. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Нацыянальны інстытут аховы здароўя і дасканаласці медыцынскай дапамогі (NICE). Тэставанне генатыпу CYP2C19 для кіраўніцтва па выкарыстанні клапідагрэлю пасля ішэмічнага інсульту або транзіторнай ішэмічнай атакі. Дыягнастычнае кіраўніцтва DG59. Апублікавана: 31 ліпеня 2024 г.
4. Група па супрацоўніцтве ў галіне дакладнай медыцыны Кітайскага таварыства псіхіятрыі. Экспертны кансенсус па фармакагеномным тэсціраванні ў псіхіятрыі (2025) [Чжунхуа Цзін Шэнь Кэ Цза Чжы].Кітайскі часопіс псіхіятрыі2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Дэла Руса К., Фратэр І., Курувіла Р. і інш. Тэставанне генатыпу CYP2C19 для клапідагрэлю: рэкамендацыі, распрацаваныя Цэнтрам перадавога вопыту ў галіне рэгулятарнай навукі і інавацый у фармакагеноміцы Вялікабрытаніі (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Морыяма Б., Овусу Обэнг А., Барбарына Дж. і інш. Рэкамендацыі Кансорцыума па ўкараненні клінічнай фармакагенетыкі (CPIC) па тэрапіі CYP2C19 і варыканазолам. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Боўсман К.А., Стывенсан Дж.М., Рэмзі Л.Б. і інш. Кіраўніцтва Кансорцыума па ўкараненні клінічнай фармакагенетыкі (CPIC) для генатыпаў CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 і HTR2A і антыдэпрэсантаў - інгібітараў зваротнага захопу сератаніну. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Браўэр Дж. М. Дж. Л., Ніенхейс М., Сорэ Б. і інш. Рэкамендацыі Галандскай рабочай групы па фармакагенетыцы (DPWG) па ўзаемадзеянні генаў і лекаў паміж CYP2C19 і CYP2D6 і СИОЗС. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Час публікацыі: 22 красавіка 2026 г.